1620年12月11日，他们终于选定一处丘陵顶部作为定居地，这里的地形适于防守，也适于建设炮台，周边还有大片原住民已经开垦过的开阔农地。约翰-斯密斯船长测绘的地图把这里命名作“新普利茅斯”，朝圣者们就在普利茅斯开始建设他们的新的家园。
　　他们建立的第一个建筑是教堂，清教徒的教堂不仅比罗马公会和圣公会教堂俭朴，而且本身就是一个多功能建筑，清教徒社区实行政教合一的神权政治，教堂也是教友们讨论公共事务的地方。但是这里很快就变成美国的第一所医院，因为人们先后病倒。朝圣者选择的这个远离目的地两百英里的地点其实是非常好的定居点，但是他们登陆的时机非常不利，当时是严寒的冬天，而且17世纪是地质历史上的小冰川期，气温比21世纪低的多。包括首任总督在内的一半朝圣者死在第一个寒冬里，只有50人活到第二年春天。在人力最短缺的时候，只剩下六个男人还有体力赶建房屋。
　　威廉-布拉福德被大家选举成为新任总督，他出生于约克郡富农家庭，并没有接受过大学教育，他是自学成才的教会领袖，也是一位分裂主义者。布拉福德的领导力、信心和毅力带领众人走过最艰难的这段时间。卡尔文主义清教徒信奉上帝的全然权柄，他们认为一切苦难和死亡经历都有着上帝的安排和旨意，他们虽然不理解，很难接受，但是他们依旧要满怀信心和感恩地继续追随上帝的带领。

　　苏珊娜-怀特的丈夫和爱德华-温思洛的妻子都死在普利茅斯第一个冬天，他们两人在1621年春天结为夫妻，温思洛们成为在美国本土结婚的第一对夫妻。（注：根据英格兰传统，男女正式结婚之后，妻子会改从夫姓，代表夫妻两人因着神圣的婚姻誓言而结成合一，直至死亡将合一分裂，因此温思洛夫妻就变成变成温思洛们。）印刷学徒背景的温思洛是普利茅斯殖民地另一位领袖，他负责外交工作，他和原住民酋长的友谊保障这个弱小殖民地安全。清教徒革命爆发之后，温思洛返回英格兰追随克伦威尔将军，最终在追击西班牙舰队的战舰上病逝，但是他和苏珊娜的孩子们则留在美洲生息繁荣，历史演变发展到21世纪，十分一以上美国人民的血脉都可以上溯到五月花号上的这批朝圣者。
　　1621年春天，朝圣者遇到一位叫史广多Squanto的原住民，这位充满传奇色彩的原住民像天使一样帮助看护朝圣走过最初的艰难岁月。史广多被英格兰人劫掠卖作奴隶，他曾经作为约翰-斯密斯船长的向导探索发现新英格兰地区，后来又被白人卖到西班牙作奴隶，他在一位善良神父帮助下再度逃到英格兰，最后一位英格兰探险船长把他带回故乡。因此他会说些西班牙语，而且会说英语，他还是一名基督徒，因为神父告诉他，根据西班牙法律，他只要成为基督徒就可以摆脱奴隶身份。史广多回到新英格兰却悲伤地发现，他的族人全部死于欧洲病，他变成一个漂泊者，直到遇到新来的朝圣者，他从此成为朝圣者一员，为他们和原住民交流作翻译。在民间传说里，是他教会朝圣者如何耕作农地，到那里去捕鱼。
　　1621年3月21日，马萨索一特访问普利茅斯议事会，双方在交换礼物之后进行和平谈判，马萨索一特是美东阿尔贡奎恩语族里“大酋长”的意思，唯有部落联盟的领袖才能获得如此的尊称。大酋长和朝圣者签订同盟条约，双方正式结为盟友，大酋长许诺说，周边顺服于他的部族都将成为朝圣者的朋友，大酋长同时还承诺了贸易专营权。

　　大酋长和布拉福德总督和温思洛等普利茅斯领袖长期保持着友谊，朝圣者认为，大酋长虽然不是基督徒，但是他是一个有荣誉的人，处事公正而且信守承诺。白人和原住民的纠纷有许多是因为小事误解引起，最终导致大规模的武装冲突。比如，朝圣者探险队曾经采摘原住民谷物，因为他们误以为当地原住民都已经死亡。愤怒的原住民劫持了一名白人小朋友，他们认为这些白人根本就是不劳而获的窃贼。大酋长则愿意倾听朝圣者的辩解，朝圣者以赔偿方式避免了一场战争。
　　大酋长要求朝圣者出兵助战，14名白人民兵参加了普利茅斯第一场战斗，这是一场偷袭战，大酋长在白人火枪帮助下灭绝了敌对的强大部族。这场战斗胜利为大酋长赢得在当地原住民中的统治者地位，也为朝圣者赢得近四十年的和平和繁荣，直到大酋长去世。
　　普利茅斯向英格兰出口的第一船货物就价值500英镑，这相当于21世纪的7万多英镑，皮毛成为普利茅斯初期出口贸易的主要收入来源。友好的原住民不仅给朝圣者带来南瓜，玉米等各种“印度人谷物”种子，还教会他们用鱼类肥沃当地的沙质土壤以便于农作物生长。
　　1621年秋天，普利茅斯殖民地迎来第一个收获的秋天，原住民朋友和朝圣者一起载歌载舞，庆祝丰收，颂赞上帝的恩典和祝福。一般认为，这个丰收庆典就是日后美国感恩节的起源，当然，佛吉尼亚人往往会坚持说，詹姆斯镇的感恩礼拜才是美国感恩节的起源。

　　1621年11月，第二批37个定居者来到普利茅斯，他们中间就有富兰克林-罗斯福总统的祖先，已经站稳脚跟的普利茅斯开始吸收更多清教徒。
　　1622年7月，普利茅斯人得知大酋长和史广多被另外一个部落联盟大酋长俘获，普利茅斯派遣十个民兵出发救援，他们展现的战斗力震撼周边原住民部族，他们对盟友的忠诚更是赢得原住民敬重。大酋长和另外8个大酋长集体向英格兰王冠宣誓效忠，臣服于英格兰王冠。从此，普利茅斯就生活在一群和平的原住民当中兴旺繁荣。
　　在1636年之前，普利茅斯殖民地根本就没有任何成文法律，教会领袖根据圣经和英格兰普通法原则审理案子，清教徒妇女地位很高，因此我们会看到很多女人作陪审团的司法记录。年满21岁的男子就可以成为自由民享有所有政治权利，包括投票选举和出任公职的权利。外人要加入这个社区必须首先得到本殖民地自由民推荐，大法庭审核通过之后就可以成为普利茅斯殖民地的自由民。后来随着“异端”增多，又增加一年的“等待期”以考核确定这个申请人的宗教信仰，并且明确禁止贵格会友成为普利茅斯自由民。
　　每年选举产生的“大法庭”由七个人组成，这是个法庭和立法议会的结合体，七人组成内阁，内阁和自由民选举产生的总督合作治理普利茅斯，他们会任命“警长”和“使者”负责日常行政工作。清教徒基于卡尔文神学理论建立起的这个大法庭和总督相互制衡的分权体制就是最初的分权制度，由于英格兰议会，佛吉尼亚公司和国王对这个殖民地长期不过问，这里实际上长期是一个共和国。
　　普利茅斯很快就发展兴旺分成好几个不同的郡，这里气候适宜，出产丰富，而且贸易收入非常好，因此普利茅斯迅速成为当时西方世界平民百姓最富庶安乐的地方。

　　第一代朝圣者家庭平均拥有7.8个孩子，第二代则有8.6个，到第三代又上升到9.3个，当地的夭折率非常低，婴儿出生到一岁之间是高风险期。营养良好和节制的生活方式带来长寿命，男人平均寿命达到69.2岁，超过55%的男人活过70岁，只有15%在50岁之前去世。女人的寿命偏短主要成因是生产期的死亡率比较高，当时的医疗条件还无法解决初生婴儿和女人生产高死亡率的问题。女人平均寿命是62.4岁，45%的女人活过70岁。当然普利茅斯人长寿的另外一个关键因素是这里长期和平稳定，这使得大家不会过早死于战争的杀戮。
　　普利茅斯殖民地的历史并不长，菲利普国王战争爆发之后，弱小的普利茅斯被迫加入马萨诸塞，1692年8月的大法庭会议宣告普利茅斯殖民地结束。
　　仅有不到72年历史的普利茅斯殖民地成为一个永恒的传奇，后世出现无数关于这段历史的文学，影视和绘画作品。在当时，朝圣者为清教徒出埃及探明道路，他们在无意中选择了一片美洲东海岸最适宜密集人口发展的定居地登陆，这个选择影响美国文明历史的塑造。
　　朝圣者事迹不仅激发了约翰-弥尔顿，约翰-洛克这些学者，普利茅斯开创的政治制度直接就在美国各地得到复制，马萨诸塞，康奈狄克，罗德岛，新泽西和宾夕法尼亚都按照这种模式建立起自治政府。